RNA diseases
We are studying the function of non-coding RNA and their implication in human genetic diseases. Our team focuses on two main subjects. First, we are studying the regulation of the biogenesis of microRNA by specific RNA binding proteins in various cancer cells and genetic diseases. Next, we are studying the implication of long non-coding RNA in human diseases. Indeed, it is now clear that most of our genome is transcribed, but that only a small portion is associated with protein coding gene. Furthermore, it has been recently demonstrated that these long non-coding RNA can be pathogenic, especially when containing large expansion of tri-, tetra-, penta- or hexa-nucleotide repeats. These RNA gain-of-function diseases include the most common muscular dystrophies in adults, the Myotonic Dystrophies (DM1 and DM2, caused by hundred to thousand CUG and CCUG RNA repeats, respectively), the neurodegenerative Fragile X-Associated Tremor/Ataxia Syndrome (FXTAS, caused by 50 to 200 CGG repeats), the recently identified and most common genetic cause of Amyotrophic Lateral Sclerosis associated to Frontotemporal Dementia (chromosome 9ALS-FTD, which is caused by hundred of CCGGGG repeats) and the rare, but deleterious, Spinocerebellar Ataxia 10, 31 and 36 (SCA10 : AUUCU repeats, SCA31 : UGGAA repeats and SC36 : CCUGGG repeats).
In myotonic dystrophies, the expanded CUG or CCUG RNA repeats accumulate in pathogenic nuclear RNA aggregates that sequester a specific RNA binding protein, Muscleblind like 1 (MBNL1), leading to MBNL1 depletion, molecular changes and ultimately in the pathological symptoms. Importantly, a similar model is proposed for all other RNA gain-of-function diseases, however the identities of the sequestered proteins are, yet, unclear. Thus, very little is yet known on the proteins sequestered and the molecular mechanisms involved in FXTAS, SCA10, SCA31, SCA36 and ALS-FTD. Our goal is to elucidate the molecular causes of these disorders. We are particularly focusing on the RNA binding proteins sequestered by these repeats and the cellular and physiological consequences of such sequestration.
Contact : Nicolas Charlet
Équipe « Biocomputing »
Thème de recherche : Etude des bases moléculaires de l’affinité et de la spécifité de la reconnaissance macromoléculaire par des méthodes de simulation numérique. Quantification de l’affinité d’assemblages protéine-protéine et protéine-peptides et identification des acides aminés qui jouent un rôle particulier dans l’affinité et la sélectivité de l’assemblage. Applications au développement de molécules interférant avec la reconnaissance et contribution à l‘étude des bases moléculaires des circuits de régulation cellulaires.
Contact : Annick Dejaegere
Équipe « Mécanismes moléculaires et cellulaires de la différenciation du système nerveux »
Thème de recherche : Analyse des mécanismes épigénétiques sous-jacent la plasticité et la reprogrammation cellulaires durant le développement. Analyse des interactions cellulaires et moléculaires contrôlant la migration des chaînes de cellules gliales. Modèle utilisé : drosophile et modèles vertébrés. Approches multidisciplinaires : chromatine IP, études transcriptionnelles et biochimiques, imagerie et biologie cellulaire, cribles génétiques, imagerie calcique, time lapse et analyse de mutants in vivo.
Contact : Angela Giangrande
Équipe « Voie des myotubularines et maladies neuromusculaires associées »
Thèmes de recherche : Bases moléculaires et mécanismes moléculaire, cellulaire et physiologique de maladies neuromusculaires, principalement des myopathies congénitales. Identification de nouveaux gènes impliqués et caractérisation de modèles animaux. Etude du trafic membranaire dans le muscle squelettique. Approches utilisées : génétique humaine (puce et séquençage haut-débit), imagerie cellulaire et dans l’animal vivant (souris), transfert de gène par vecteur viral, biologie cellulaire et biochimie.
Contact : Jocelyn Laporte
Équipe « Morphogenèse épithéliale chez C. elegans »
Thème de recherche : Nature des mécanismes qui contribuent aux changements de forme des cellules épithéliales pendant la morphogenèse épithéliale (rôle du cytosquelette, du trafic membranaire, des jonctions, nature des forces exercées). Processus permettant de coordonner les changements de formes entre tissus adhésifs (phenomènes de mécano-transduction). Régulation du trafic membranaire vers la surface apicale des cellules épithéliales pour créer la lumière d’un tube ou secréter la cuticule. Matériel biologique utilisé : nématode C. elegans. Approches : cribles génétiques, imagerie dynamique, biologie cellulaire, modélisation.
Dans le cadre d’un projet soutenu par l’ERC qui a pour objectifs généraux de définir le rôle des forces mécaniques dans la morphogenèse d’un embryon, une des priorités sera d’ identifier et caractériser la protéine mécanosensible au sein des hémidesmosomes (jonction cellule-matrice) répondant au stimulus mécanique.
Contact : Michel Labouesse
Équipe « Dissection génétique de la signalisation des récepteurs nucléaires chez la souris »
Thèmes de recherche : Etudes in vivo des fonctions et des mécanismes d’action de certains récepteurs nucléaires, et établissement de nouveaux modèles animaux de maladies humaines. Les approches utilisées sont basées sur des études phénotypiques et de génomique fonctionnelle de souris chez lesquelles un ou plusieurs récepteurs nucléaires, ou certains de leurs corégulateurs, sont sélectivement invalidés dans un type cellulaire donné au stade adulte, à l’aide d’une technique de mutagenèse somatique conditionnelle ciblée, développée au laboratoire.
Contacts : Daniel Metzger , Pierre Chambon
Équipe « Bases moléculaires de la morphogenèse »
Thèmes de recherche : Patterning et différentiation de l’axe musculo-squelettique chez les vertébrés. Analyse génomique (microarrays, bioinformatique, proteomique, séquençage haut débit, ChIP seq et RNA seq) du développement du mésoderme paraxial in vivo et ex-vivo (cellules souches embryonnaires). Imagerie haute-résolution des mouvements cellulaires au cours de la formation de l’axe embryonnaire. Biologie quantitative (Systems Biology) appliquée a l’étude du développement embryonnaire. Systèmes modèles utilises : zebrafish, poulet, serpent, souris et études cliniques.
Contact : Olivier Pourquié
Équipe « Physiopathologie des ataxies récessives »
Thèmes de recherche : Bases moléculaires et mécanismes physiopathologiques des ataxies récessives, un groupe hétérogène de pathologies neurodégénératives présentant une atteinte cérébelleuse et/ou spinocérébelleuse. Caractérisation de la voie de biosynthèse de noyaux fer-souffre, cofacteurs essentiels impliqués dans plusieurs pathologies humaines. Combinaison d’approches : génétique, biologie moléculaire, biochimie (enzymatiques et études de complexes protéiques), biologie cellulaire (cellules souches, différentiation neuronale, imagerie), développement et caractérisation de modèles animaux et cellulaires.
Contact : Hélène Puccio
Team « Networks and protein complexes regulating eukaryotic mRNA decay »
Themes : Analysis of the post-transcriptionnal control of gene expression through messenger RNA degradation. If for several years numerous studies focused on the regulation of gene expression by transcription, it has recently become clear that a wide extent of the regulation of gene expression results from post-transcriptionnal regulatory events targeting two related processes : translation and mRNA decay. Our work uses a combination of experimental approaches (RNA studies, transcriptomic, analyses of protein interaction, proteomic, protein complex purification (Method TAP), recombinant proteins, post-translationnal protein modifications, structural analyses, biochemistry, genetics, in vivo analyses, cellular biology strategies) to study the degradation of mRNAs. An important fraction of our work concentrates on the analysis of protein-protein interactions, protein complexes and of their post-translationnal modifications. Our work analyzes in parallel yeast and human cells. The physiological and pathological consequences of alteration of mRNA decay are also at the heart of our interests.
Contact : Bertrand Séraphin
Équipe « Identifier les réseaux transcriptionnels et comprendre leur régulation au cours des processus de différenciation cellulaire »
Thème de recherche : Une des questions les plus stimulantes à propos de la transcription chez les eucaryotes est de comprendre comment les activateurs transmettent leur signal à la machinerie transcriptionnelle de base dans le contexte chromatinien caractérisé par une très forte condensation de l’ADN. Une autre question majeure à propos de la régulation transcriptionnelle est d’identifier les réseaux transcriptionnels permettant de maintenir la pluripotence des cellules souches embryonnaires et de comprendre leur régulation au cours des processus de différenciation cellulaire.
Contact : Laszlo Tora
Équipe « Mécanique des fluides et cardiogénèse »
Thèmes de recherche : Explorer le rôle des forces de friction générées par le flux sanguin lors du développement du système cardiovasculaire. Explorer le rôle des forces hydrodynamiques générées par les cils moteurs. Identification des voies de signalisation et de nouveaux gènes dont l’activité est regulée par les forces mécaniques associés aux battements cardiaque. Caractérisation des principes hydrodynamiques impliquées dans les processus de morphogénèse. Techniques avancées d’imagerie in vivo, de biologie cellulaire et approches de génétique et de biologie moléculaire. Animal modèle : poisson zèbre (Danio rerio).
Contact : Julien Vermot
